肝胆管结石的病因，至今没有阐明，因为它涉及多学科的问题，如医学地理学，生物化学，微生物学，病理生理学等，近20年来，随着医学科学的进步和基础研究的深入，对肝胆管结石的成因，提出了很多理论。

结石实物低蛋白与肝胆管结石低蛋白高碳水化合物饮食，β-葡萄糖醛酸酶抑制物葡萄糖二酸1-4内酯的含量减少，有利于β-葡萄糖醛酸酶使结合胆红素水解为游离胆红素，不溶于水，容易发生沉淀，是形成结石的基础，饮食结构与肝胆管结石的形成有关，这在发展中国家肝胆管结石发病率较高，可能是其中的原因之一。

胆道感染与肝胆管结石普遍认为胆道感染，特别是大肠埃希杆菌感染，产生细菌源β-葡萄糖醛酸酶，使结合胆红素水解为游离胆红素，在胆道感染时胆管炎性黏液物质增加，凝聚作用增强，加以有钙离子等金属离子的参与，形成以胆红素钙为主的胆管结石，我国农村胆道蛔虫发病率较高，相对胆道感染及肝胆管结石的发病率比较都市为高，同样，肝胆管结石中的细菌含量也较胆固醇结石为多，并且肝胆管结石伴发急性化脓性胆管炎的机会多，都从不同侧面说明胆道细菌感染与肝胆管结石发生发展的密切关系。

超声检查下的肝胆结石糖蛋白黏液物质是肝胆管结石形成的基质1959年King和Boyce报告胆石中含有有机基质，1963年Womack等提出胆石中的有机质是黏多糖，1974年Maki实验研究认为硫酸糖蛋白是成石过程中的凝聚赋形因素，1977年Soloway报告对胆石的研究证实基质是以酸性非硫酸化糖蛋白，通过对胆石间质(Matrix)的研究，也证实胆石间质是以糖蛋白为主的黏液物质，是黏合胆石各种成分形成胆石的框架和基础。

胆石间质的研究发现，胆色素结石的间质含量多，胆固醇结石间质占10%，胆色素结石间质占36%，光镜下肝胆管结石间质呈层状排列或呈堆积状，电镜下观察间质为黏液团，胆固醇结石呈黏液丝，胆石间质含量，形态与分布的差异，除因胆固醇结晶，胆红素颗粒相互结合的方式不同以外，主要反映了胆色素结石与胆固醇结石不同的病理形成过程，胆色素类结石是在胆管炎症基础上，黏液物质的增多，增加了胆红素及钙离子的凝结机制和成石核心，是促进胆色素结石形成的基础。